近日，湘雅科研团队取得了多项突破。敲黑板！一起看看2024年2月的科研成果吧~

以下成果根据湘雅各二级学院、附属医院官网等整理。

陈永恒团队揭示HDAC4介导的基因调控新机制

近日，国家卫健委肿瘤蛋白质组学重点实验室/抗癌药物国家地方联合工程实验室陈永恒教授团队和美国南加州大学生物/化学系陈林教授团队合作，在国际权威学术期刊Nucleic Acids Research（IF: 14.9）上发表了题为“Structural insights into the HDAC4-MEF2A-DNA complex and its implication in long-range transcriptional regulation”的研究论文。该研究首次报道了HDAC4-MEF2A-DNA转录抑制复合物的晶体结构，并揭示了HDAC4介导的远程基因调控的分子机制。该研究成果不仅为HDAC4-MEF2A-DNA复合物的组装提供了结构基础，而且还揭示了HDAC4介导的远程基因调控的分子机制。

原文链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkae036/7590909

胡建中/吕红斌团队在《Bioactive Materials》等国际顶刊连续发表系列研究成果致力脊髓损伤修复

近日，中南大学湘雅医院骨科胡建中教授、运动医学科吕红斌教授在《Bioactive Materials》（IF=18.9，2篇），《Theranostics》（IF=12.4）等期刊上，围绕脊髓损伤诊疗的基础研究，连续发表多篇高水平论文，并受邀在《TrAC Trends in Analytical Chemistry》（IF=13.1）杂志围绕X射线成像技术在神经中枢系统疾病中的应用撰写长篇综述。2023年度，胡建中/吕红斌教授团队在脊柱脊髓损伤领域发表并见刊文章14篇，其中IF > 10分7篇，平均影响因子10.8分，单篇最高18.9分，总影响因子150.8分，胡建中/吕红斌教授团队还长期专注于“脊髓损伤修复机制及再生策略”的研究，在促进脊髓损伤后的血管和神经再生修复领域研发了多项具备临床转化价值的原创性治疗技术，并于2023年度获得了5项国家发明专利的授权。该系列研究深入探索了脊髓损伤后脊髓神经修复再生的内在机制，研发了多种脊髓损伤的潜在治疗手段，为脊髓损伤的诊疗提供了新思路。

胡硕团队在《Chemical Engineering Journal》杂志发表核素/免疫联合治疗肿瘤新策略

近日，中南大学湘雅医院核医学科（PET中心）胡硕教授团队在《Chemical Engineering Journal》杂志（工程技术与化学化工领域最有影响力的三大顶级刊物之一，IF=15.1） 发表题为《A Radionuclide-labeled Nanomedicine for STING Pathway Activation- and Oxygenation-augmented Orthotopic Cancer Radioisotope-immunotherapy》的原创性研究。

内放射治疗（RIT）是一种重要的癌症治疗手段，而乏氧和免疫抑制性的肿瘤微环境会明显削弱RIT疗效。该研究制备了一种放射性同位素³²P标记的磷酸钙纳米粒，其内部装载了干扰素刺激因子（STING）通路激动剂ABZI，表面涂覆具有肿瘤靶向性的含锰离子（Mn²⁺）的金属-多酚网络（MPN）。该纳米药物被肿瘤细胞内化后可通过分解内源性H₂O₂产生氧气以缓解乏氧。同时，该纳米药物可从酸性溶酶体中释放出³²P、Mn²⁺和ABZI，其中Mn²⁺可增强ABZI对STING信号通路的激活效果。STING信号通路的激活不仅与原位供氧协同敏化³²P介导的肿瘤内放疗，而且可以引起I型干扰素（IFNs）相关的适应性免疫反应。该纳米制剂在小鼠原位乳腺癌中表现出良好的治疗效果，具有一定的临床转化前景。继抗体偶连药物(ADC）、多肽偶连药物（PDC）之后，放射性核素偶连药物（RDC）越来越引起国内外大型医药公司的关注并不断加大投入，特别是近几年核素靶向治疗药物¹⁷⁷Lu-PSMA-617（靶向治疗前列腺癌）和¹⁷⁷Lu-Dotatate（靶向治疗神经内分泌肿瘤）成功被FDA批准并在临床表现出显著的肿瘤治疗效果后，放射性核素靶向治疗药物的临床应用开始进入快速发展阶段。核医学科作为放射性核素的使用科室，未来治疗方向的发展不再仅仅局限于¹³¹I，⁸⁹Sr，³²P等传统核素，越来越多的放射性治疗核素譬如¹⁷⁷Lu，²²⁵Ac，²²³Ra等金属核素开始成为临床和研究机构关注的热点。

罗卉团队在国际学术期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》上发表重要研究成果

近日，中南大学湘雅医院风湿免疫科罗卉教授团队在《Annals of the Rheumatic Diseases（风湿病年鉴）》杂志（风湿免疫病学领域最有影响力的顶级刊物，IF=27.4） 发表题为《Characterised intron retention profiles in muscle tissue of idiopathic inflammatory myopathy subtypes（各类亚型的特发性炎性肌病肌肉组织中内含子保留的特征分析）》的原创性研究。

IIM是一组高度异质性的自身免疫疾病，其特征包括肌无力、肌肉组织非化脓性炎症、血清中存在肌炎特异性抗体，以及皮疹和间质性肺病等肌肉外表现。内含子保留（IR）是一种保守的剪接形式和重要的转录后调节机制，存在于成熟的mRNA中，影响mRNA的降解和蛋白的翻译。该研究对IIM患者的肌肉组织进行了RNA测序和液相色谱-串联质谱分析。通过合作团队前期开发的GTFtools和iREAD软件，确定了IIM亚型中IR谱的变化，并探究了IR对蛋白质表达的影响以及与临床特征的相关性。这项研究首次揭示了与IIM亚型相关的IR差异变化以及特异性剪接因子，为探索IIM的发病机制、寻找新型生物标记物和治疗靶点提供了新的方向。

原文链接：https://ard.bmj.com/content/early/2024/02/01/ard-2023-225035

钱招昕团队在国际重症医学顶刊《Intensive Care Medicine》发表原创性研究成果

近日，中南大学湘雅医院重症医学科钱招昕教授团队的最新研究成果《Variation in intensive care unit beds capacity in China from 2007 to 2021（2007-2021年中国重症监护病房床位容量变化）》在国际重症医学领域顶级期刊《Intensive Care Medicine（重症监护医学）》（中科院一区Top，JCR Q1，IF=38.9）以Research Letter形式在线发表。

该研究首次全面分析了我国ICU资源分布情况，探讨了2007年至2021年中国15年间基于人口的ICU床位供给趋势，评估了ICU床位分布基于人口和地理两个方面的公平性特征，并对中国ICU床位容量与OECD国家的差距进行了详细比较和分析。本研究深化了中国在重症资源及分布方面的研究，可为我国和其他中低收入国家重症医学的发展提供参考

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00134-024-07347-1

刘文亮团队在可切除非小细胞肺癌新辅助免疫联合化疗疗效预测标志物领域取得新发现

近日，中南大学湘雅二医院胸外科刘文亮教授团队以Original Research形式在国际权威学术期刊《International Journal of Surgery》(IF: 15.3)上在线发表了题为”The predictive role of hematologic markers in resectable NSCLC patients treated with neoadjuvant chemoimmunotherapy: a retrospective cohort study”的原创性研究论文。

新辅助免疫联合化疗是可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的一种重要治疗方式。确定可预测治疗效果的可靠标志物有助于患者分层并优化治疗策略。然而，目前缺乏易于使用、可靠和廉价的生物标志物来预测可切除NSCLC的新辅助治疗疗效。研究团队首次探讨接受新辅助免疫联合化疗的可切除NSCLC患者中基线和术前中性粒细胞-淋巴细胞百分比（NLR）、血小板-淋巴细胞百分比和淋巴细胞-单核细胞百分比与完全病理缓解（pCR）和无病生存期（DFS）之间的相关性。研究结果发现，相比pCR患者，非pCR患者的基线和术前NLR显著升高。此外，基线NLR越高，pCR的发生率越低；而术前NLR越高，DFS越短。该项研究为临床实践中可切除NSCLC新辅助免疫联合化疗风险分层提供了重要参考信息。

牛诚诚团队在《Biomaterials》杂志发表声动力联合免疫协同治疗肿瘤新策略

近日，中南大学湘雅二医院超声科牛诚诚研究员团队在生物材料领域顶级期刊Biomaterials（IF：14）以论著形式在线发表了题为Macrophage-derived biomimetic nanoparticles enhanced SDT combined with immunotherapy inhibited tumor growth and metastasis”的原创性研究论文。声动力治疗（SDT）作为局部治疗的手段之一，因精确的空间/时间分辨率、全身副作用小、药物利用率高而广受欢迎。仅由SDT和它产生的抗肿瘤免疫不能有效地消灭肿瘤。因此，本文设计了一种基于M1/PLGA@IR780/CAT NPs的SDT增强免疫与免疫检查点阻断剂抗PD-L1相结合的联合治疗。SDT能通过促进树突状细胞（DC）成熟和调节肿瘤免疫微环境，引起肿瘤细胞死亡。特别是，在与抗PD-L1检查点阻断联合使用后，引起的系统性抗肿瘤免疫反应和强有力的免疫记忆，不仅可以有效地缓解4T1小鼠乳腺癌的进展，阻止远处转移，还能预防肿瘤复发，为临床肿瘤治疗提供了有希望的新治疗策略。本文的研究方法可以扩展到其他纳米材料领域，为肿瘤免疫治疗提供了一种新的通用方法，为研发具有广泛应用价值的纳米材料提供了新的机遇。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2023.122456

向大雄团队开发新型肿瘤急性炎症诱导剂根除实体瘤

今日，中南大学湘雅二医院向大雄教授团队在《Small Methods》杂质（IF=12.4）发表题为“Safe Induction of Acute Inflammation with Enhanced Antitumor Immunity by Hydrogel-Mediated Outer Membrane Vesicles Delivery”的原创性研究。

肿瘤慢性炎症是肿瘤免疫抑制微环境的关键推动因素，可促进肿瘤生长、转移、血管生成和耐药，克服肿瘤慢性炎症可有效逆转肿瘤的免疫抑制状态。目前临床使用的抗炎药物易耐药，而促炎疗法则响应率低、成本高。基于此，向大雄教授团队开发了一种适用性广、响应率高的新型肿瘤急性炎症诱导剂，将来源于大肠杆菌DH5α的外膜囊泡（OMVs）包载于温度敏感型水凝胶中，局部注射至肿瘤部位，实现原位释放OMVs，避免了全身毒性。OMVs诱导的肿瘤急性炎症招募大量中性粒细胞，释放弹性蛋白酶，选择性杀死肿瘤细胞，降解肿瘤基质；中性粒细胞分泌的大量促炎介质可放大急性炎症，并促进肿瘤相关巨噬细胞的极化；同时，OMVs致使肿瘤血管破裂，外观变黑，从而联用光热疗法进一步根除肿瘤。该免疫制剂在多种实体肿瘤模型中的有效性均得到了验证，是具有广阔转化前景的新型免疫制剂。

李霞/赵斌课题组最新研究成果发现1型糖尿病的免疫调节新机制

近日，中南大学湘雅二医院代谢内分泌科李霞教授与赵斌教授在国际知名学术期刊《Journal of Autoimmunity》（中科院一区，IF=12.8）在线发表了题为《CXCL12-CXCR4 mediates CD57+ CD8+ T cell responses in the progression of type 1 diabetes》（《CXCL12-CXCR4轴介导的CD57+ CD8+ T细胞反应在1型糖尿病进展中的作用》）的研究论文。

通过功能实验分析，课题组发现CD57+ CD8+ T细胞是一群高杀伤、糖代谢活跃的T细胞亚群；CXCL12-CXCR4轴通过Erk1/2信号通路可促进该细胞亚群的扩增和功能。体内动物实验进一步证明，CXCR4拮抗剂LY2510924可以缓解链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型的高血糖症状、减少CD57+ CD8+ T细胞的免疫浸润，有助于延缓疾病的进展。该研究揭示了CXCL12-CXCR4轴在T1D中调控CD57+ CD8+ T细胞应答的新机制，并提出了一种潜在的治疗策略，用于延缓T1D的发病和进展。

彭伟军研究员团队总结衰老与阿尔茨海默症的相互作用机制

近日，中南大学湘雅二医院的彭伟军研究员团队在《转化神经退行性变》（Translational Neurodegeneration）（IF=12.6）上发表了题为“The interaction between ageing and Alzheimer’s disease: insights from the hallmarks of ageing”的最新综述文章。衰老作为影响全身的变化会导致细胞内和细胞外微环境的系统性变化影响整个身体，而不是单个器官。了解衰老在疾病发展中作用的特殊机制有助于与衰老有关的疾病如阿尔茨海默氏病（AD）的治疗。作者总结了各种衰老相关标志物在阿尔茨海默病（AD）中的作用，对AD与衰老之间的相互作用进行了着重强调。在此基础上对未来研究衰老在AD中的作用机制的新技术以及针对衰老预防和治疗AD的潜在治疗方法进行展望，为AD的研究与防治提供了新的思路。

原文链接：https://translationalneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40035-024-00397-x

王小平、周建松团队在国际学术期刊《Molecular Psychiatry》上发表重要研究成果

近日，中南大学湘雅二医院精神科王小平教授和周建松教授团队和北京讯脑医疗科技有限公司团队合作在国际知名学术期刊《Molecular Psychiatry》（中科院1区，IF: 11.0）上在线发表了题为“Resting-state EEG dynamic functional connectivity distinguishes non-psychotic major depression, psychotic major depression and schizophrenia”的原创性论文。

该研究发现，通过一种基于静息态脑电图（EEG）的动态功能连接（DFC）方法，可以在个体水平上可靠地检测精神分裂症（SCZ）、伴精神病性症状的重度抑郁发作（PMD），不伴精神病性症状的重度抑郁发作（NPMD）和健康人群（HC）四种群体大脑状态的动态网络特性，确定的关键动态网络指标在HC、NPMD、PMD和SCZ的四种分类中达到73.1±2.8%的准确率，明显优于静态功能连接(SFC)方法，且这些关键动态网络指标可能是是精神疾病的潜在表型。最后，我们发现基于DFC的生物标志物通过机器学习方法在精神疾病的预筛选和临床诊断中是有效的，这些生物标记物有可能在精神疾病或健康对照的不同诊断组中帮助准确区分。这项工作可能有助于开发一种有价值的基于脑电图的诊断工具，帮助区分和辅助诊断精神疾病。

湘雅二医院耳鼻咽喉头颈外科中心耳鼻咽喉头颈肿瘤研究室团队生物工程顶级期刊《Journal of Nanobiotechnology》发表综述

近日，中南大学湘雅二医院耳鼻咽喉头颈外科中心耳鼻咽喉头颈肿瘤研究室团队在生物工程顶级期刊《Journal of Nanobiotechnology》（2023 IF=10.2）在线发表了题为“Exosome-based Delivery Strategies for Tumor Therapy: An Update on Modification, Loading, and Clinical Application”的综述文章，论文第一作者及通讯作者单位均为中南大学湘雅二医院，团队李仕晟副教授为通讯作者，2021级硕士研究生杨倩为第一作者。

恶性肿瘤是一个重大的公共卫生问题，也是世界范围内主要的致死疾病之一。目前的肿瘤治疗方法虽然具有一定的治疗效果，但仍存在水溶性差、半衰期短、局部和全身毒性等缺点。因此，如何递送治疗药物，实现安全有效的抗肿瘤治疗成为该领域亟待解决的问题。外泌体作为细胞间信息交换和物质转运的媒介，因其具有纳米级大小、良好的生物相容性、天然靶向性以及易于修饰等特点，被认为是一种很有前景的药物递送载体。本综述就外泌体的分离、鉴定、载药、修饰等方面的研究进展及其在肿瘤治疗中的应用进行综述，以及介绍了外泌体的基本知识，包括其生物发生、来源和表征方法。此外，还对使用外泌体作为药物递送载体所面临的挑战，以及未来的发展趋势进行了讨论。本综述以期为外泌体递送系统在肿瘤治疗中的应用提供科学依据。

全文链接：https://doi.org/10.1186/s12951-024-02298-7

吴心音团队发表肠易激综合征研究成果

近日，国际胃肠病和肝脏病学领域知名期刊《肠道》（Gut）（IF=25.2）在线以Original Research发表了中南大学湘雅公共卫生学院流行病与卫生统计学系吴心音教授团队的研究成果“健康生活行为方式与肠易激综合征发病的相关性：一项基于大样本人群的前瞻性队列研究（Association of healthy lifestyle behaviours with incident irritable bowel syndrome: a large population-based prospective cohort study）”。

该研究基于英国生物银行数据库，运用Cox比例风险模型证实了五种健康生活行为方式——从不吸烟、优质睡眠、高强度运动、高质量饮食和适度饮酒与降低肠易激综合征发病风险的联合相关性。与不遵从任何一种健康生活行为方式的人群相比，遵从1种、2种和3至5种健康生活行为方式的人群发生肠易激综合征的风险显著降低，调整后风险比分别为0.79 (95%CI: 0.65-0.96)，0.64 (95%CI: 0.53-0.78)和0.58 (95%CI: 0.46-0.72)。按年龄、性别、就业状况、地理位置等进行的亚组分析未发现显著差异。该研究表明改变生活方式可作为肠易激综合征的一级预防措施。一般人群可通过遵从更多的健康生活行为方式降低肠易激综合征的发病风险。

项荣团队在血压调控方面取得新进展

近日，中南大学生命科学学院项荣教授团队在国际一流学术期刊《医学交流》（MedComm）上发表了题为“RTN3通过调控内皮细胞S1P的合成控制血压稳态”的研究论文。研究团队利用公共数据集、临床患者、小鼠模型和细胞模型探索RTN3在血压控制中的生理病理作用和分子机制：发现RTN3在部分高血压患者和Ang II诱导的高血压小鼠中增加，而RTN3缺失的小鼠出现低血压；RTN3能在小鼠主动脉血管内皮细胞中表达，且可通过S1P信号通路调控内皮细胞迁移和管腔形成；机制研究发现RTN3可以与神经酰胺合酶CERS2相互作用，促进CERS2的选择性自噬，进而影响神经酰胺下游产物S1P的合成来调控血压；此外还在1个高血压家系中首次检测到RTN3致病变异（c.116C>T, p.T39M）。该研究扩大了高血压疾病致病基因谱，阐明了RTN3在血压控制中的功能机制，为高血压的防治提供了新的分子靶点，具有重要的研究意义和临床价值。

张树冰/姜浩/邸晓棠团队在肝细胞癌恶性进展和治疗方面取得原创性成果

近日，中南大学生命科学学院张树冰、姜浩、邸晓棠团队与湖南大学何岚课题组联合在国际权威期刊《先进科学》（Advanced Science）（IF=16.7）以论著形式在线发表了题为“通过靶向C21orf58破坏JAK2/C21orf58/STAT3复合物的形成进而治疗肝细胞癌的新策略（Targeting C21orf58 is a novel treatment strategy of hepatocellular carcinoma by disrupting the formation of JAK2/C21orf58/STAT3 complex）”的原创性研究论文。

HCC（肝细胞癌）是世界范围内因疗效和耐药性有限而导致癌症相关死亡的第三大原因。探索其恶性进展的主要原因和新的治疗方案对HCC的预防和治疗至关重要。大多数癌症基因在疾病进展过程中仍处于功能未知的状态，因此功能未知基因是探索候选致癌基因的宝库。基因C21orf58在癌症中的功能尚不清楚，研究团队发现C21orf58在HCC组织中的表达异常增加，显著增强了HCC细胞的生长、肿瘤发生和耐药性，导致患者预后较差。引起上述结果的根本原因是：C21orf58作为JAK2/STAT3通路的新激活因子，能同时与JAK2的SH2结构域和STAT3的氨基末端结构域相互作用，形成三元复合物，促使JAK2磷酸化STAT3，并过度激活STAT3信号传导。并且，组成型突变的STAT3优选与C21orf58结合，并易于形成三元复合物，导致STAT3信号的过度激活。通过高通量筛选，小分子药物alminoprofen可以靶向C21orf58蛋白，通过阻止三元复合物的形成，抑制STAT3激活，进而显示出有效的抗HCC活性。该研究证实了C21orf58作为致癌衔接子，通过与JAK2和STAT3结合形成复合物来增强STAT3信号；解释了STAT3激活突变体异常激活和肝癌索拉菲尼耐药的原因；并提出靶向C21orf58是一种潜在治疗HCC的新方法。